Аутор / 1,2 Ху Ронг 1 Хол бубањ Друм Сонг Ксуезхи пре 1 турнеје Јинсонг 1 – Нови 1, 2
【Апстракт】Боросиликатно стакло је широко коришћен материјал за паковање и контејнер за раствор у фармацеутској индустрији.Иако има карактеристике високе отпорности, као што су глатка, отпорност на корозију и отпорност на хабање, метални јони и силанолне групе садржане у боросиликатном стаклу и даље могу да ступају у интеракцију са лековима.У анализи хемијских лекова течном хроматографијом високих перформанси (ХПЛЦ), типична бочица за ињекцију је боросиликатно стакло.Испитивањем утицаја ХПЛЦ стаклених бочица три марке на стабилност солифенацин сукцината који је слабо алкално једињење, установљено је да адсорпција алкалних лекова постоји у стакленим бочицама различитих произвођача.Адсорпција је углавном узрокована интеракцијом протониране амино и дисоцијативне силанолне групе, а присуство сукцината је то подстакло.Додавање хлороводоничне киселине могло би да десорбује лек или додавање одговарајуће пропорције органских растварача може спречити адсорпцију.Сврха овог рада је да подсети предузећа за тестирање лекова да обрате пажњу на интеракцију између алкалних лекова и стакла и да смање одступање података и рад на истраживању одступања изазваног непознавањем адсорпционих карактеристика стаклених боца у процес анализе лекова.
Кључне речи: Солифенацин сукцинат, амино група, ХПЛЦ стаклене бочице, адсорб
Стакло као материјал за паковање има предности глаткоће, лаког уклањања и отпорности на корозију. Корозија, отпорност на хабање, стабилност запремине и друге предности, тако да се широко користи у фармацеутској примени.Медицинско стакло је подељено на натријум-калцијум стакло и боросиликатно стакло, према различитим компонентама које садржи.Међу њима, натријум-калц стакло садржи 71%~75%СиО2, 12%~15% На2О, 10%~15% ЦаО;боросиликатно стакло садржи 70%~80% СиО2, 7%~13%Б2О3, 4%~6% На2О и К2О и 2%~4% Ал2О3.Боросиликатно стакло има одличну хемијску отпорност због употребе Б2О3 уместо већине На2О и ЦаО
Због своје научне природе, изабран је као главни контејнер за течни лек.Међутим, бор-силиконско стакло, чак и са својом високом отпорношћу, може и даље да интерагује са лековима. Постоје четири уобичајена механизма реакције као што следи [1]:
1) Јонска размена: На+, К+, Ба2+, Ца2+ у стаклу се подвргавају размени јона са Х3О+ у раствору и долази до реакције између измењених јона и лека;
2) Растварање стакла: Фосфат, оксалат, цитрати и тартрати ће убрзати растварање стакла и изазвати силициде.и Ал3+ се ослобађа у раствор;
3) Корозија: ЕДТА присутна у раствору лека (ЕДТА) може да се комбинује са двовалентним јонима или тровалентним јонима у стаклу
4)Адсорпција: Постоји сломљена Си-О веза на стакленој површини, која може адсорбовати Х+
Формирање ОХ- може да формира водоничне везе са одређеним групама у леку, што доводи до тога да се лек адсорбује на површину стакла.
Већина хемикалија садржи слабо базичне аминске групе. Када се анализирају хемијски лекови са течном хроматографијом високих перформанси (ХПЛЦ), најчешће коришћена ХПЛЦ аутоузорковачка бочица која је направљена од боросиликатног стакла, а присуство СиО- на површини стакла ће ступити у интеракцију са протонираном амино групом , дозвољавајући смањење густине лека, резултати анализе ће бити нетачни, а лабораторијски ООС (ван спецификације).У овом извештају, као предмет истраживања коришћен је слаб базични (пКа је 8,88[2]) лек солифенацин сукцинат (структурна формула је приказана на слици 1), а утицај неколико бочица од боросиликатног стакла за ињекције на тржишту на анализу лекова се истражује., и са аналитичке тачке гледишта пронаћи решење за адсорпцију таквих лекова на стаклу.
1.Тест део
1.1 Материјали и опрема за експерименте
1.1.1 Опрема: Агилент високе ефикасности са УВ детектором
Течна хроматографија
1.1.2 Експериментални материјали: Солифенацин сукцинат АПИ је произвео Алембиц
Пхармацеутицалс Лтд. (Индија).Солифенацин стандард (99,9% чистоће) је купљен од УСП.АРграде калијум дихидроген фосфат, триетиламин и фосфорна киселина су купљени од Цхина Ксилонг Тецхнологи Цо., Лтд. Метанол и ацетонитрил (оба ХПЛЦ квалитета) су купљени од Сибаикуан Цхемицал Цо., Лтд. Боце од полипропилена (ПП) су купљене од ТхермоСциентифиц-а , а стаклене боце од 2 мл јантарне ХПЛЦ су купљене од Агилент Тецхнологиес (Цхина) Цо., Лтд., Донггуан Пубиао Лаборатори Екуипмент Тецхнологи Цо., Лтд., и Зхејианг Хамаг Тецхнологи Цо., Лтд. (А, Б, Ц се користе испод да представљају различите изворе стаклених бочица, респективно).
1.2ХПЛЦ метода анализе
1.2.1 Солифенацин сукцинат и солифенацин слободна база: хроматографска колона испхеноменек луна®Ц18 (2), 4,6 мм × 100 мм, 3 µм.Фосфатним пуфером (измерити 4,1 г калијум дихидроген фосфата, измерити 2 мл триетиламина, додати у 1 Л ултра чисте воде, промешати да се раствори, употребити фосфорну киселину (пХ је подешен на 2,5)-ацетонитрил-метанол (40:30:30) као мобилна фаза,
Слика 1. Структурна формула солифенацин сукцината
Слика 2 Поређење површина пикова истог раствора солифенацин сукцината у ПП бочицама и стакленим бочицама три произвођача А, Б и Ц
температура колоне је била 30°Ц, брзина протока је била 1,0 мЛ/мин, а запремина ињекције је била 50 мЛ, таласна дужина детекције је 220 нм.
1.2.2 Узорак јантарне киселине: коришћење ИМЦ-ПАЦК ОДС-А 4,6 мм × 150 мм, 3 µм колоне, 0,03 мол/Л фосфатног пуфера (подешено на пХ 3,2 са фосфорном киселином)-метанол (92:8) као мобилна фаза, проток брзина 1,0 мЛ/мин, температура колоне 55 °Ц, а запремина ињекције је 90 мЛ.Хромотограми су добијени на 204 нм.
1.3 Метода ИЦП-МС анализе
Елементи у раствору су анализирани коришћењем Агилент 7800 ИЦП-МС система, режим анализе је био Хе мод (4,3мЛ/мин), РФ снага је била 1550В, брзина протока гаса плазме је била 15Л/мин, а брзина протока гаса носача била 1,07 мЛ/мин.Температура просторије за маглу била је 2°Ц, брзина подизања/стабилизације перисталтичке пумпе била је 0,3/0,1 о/с, време стабилизације узорка је било 35 с, време подизања узорка је било 45 с, а дубина сакупљања је била 8 мм.
Припрема узорка
Раствор солифенацин сукцината: припремљен са ултра чистом водом, концентрација је 0,011 мг/мЛ.
1.4.2 Раствор јантарне киселине: припремљен са ултра чистом водом, концентрација је 1 мг/мЛ.
1.4.3 Раствор солифенацина: растворити солифенацин сукцинат у води, додат је натријум карбонат, а након промене раствора из безбојног млечнобелог, додат је етил ацетат.Слој етил ацетата је затим одвојен и растварач је упарен да би се добио солифенацин.Растворити одговарајућу количину солифенацин инетанола (етанол чини м 5% у коначном раствору), а затим разблажити водом да би се припремио раствор са концентрацијом од 0,008 мг/мЛ солифенацина (са раствором солифенацин сукцината који се налази у раствору исто као и солифенацин концентрација).
Резултати и дискусија
················································· ··
2.1 Капацитет адсорпције ХПЛЦ бочица различитих марки
Дозирајте исти водени раствор солифенацин сукцината у ПП бочице и 3 марке бочица аутосамплера су убризгане у интервалима у истом окружењу, а површина пика главног пика је забележена.Из резултата на Слици 2, може се видети да је вршна површина ПП бочица стабилна и да нема скоро никакве промене након 44 х. Док су површине пика три марке стаклених бочица у 0 х биле мање од ПП бочице , а површина врха наставља да се смањује током складиштења.
Слика 3 Промене у областима пикова водених раствора солифенацина, јантарне киселине и солифенацин сукцината ускладиштених у стакленим бочицама и ПП бочицама
За даље проучавање овог феномена, солифенацин, сукцинатна киселина, водени раствор солифенацинске киселине и сукцинат у стакленим бочицама произвођача Банд ПП боца како би се истражила промена површине врха током времена, а истовремено и стакло
Три раствора у бочицама су индуктивно спојена коришћењем Агилент 7800 ИЦП-МСПласма масеног спектрометра за елементарну анализу.Подаци на слици 3 показују да инГласс бочице у воденом медијуму нису адсорбовале јантарну киселину, већ адсорбовале солифенацинФрее базу и солифенацин сукцинат.Стаклене бочице адсорбују сукцинат.Обим линацина је јачи од слободне базе солифенацина, у почетном тренутку солифенацин сукцината и солифенацина слободне базе у стакленим бочицама.Односи површина пикова раствора садржаних у ПП боцама били су 0,94 и 0,98, респективно.
Уопштено се верује да површина силикатног стакла може да апсорбује нешто воде, коју део воде комбинује са Си4+ у облику ОХ група да би формирале силанолне групе У саставу оксидног стакла поливалентни јони тешко могу да се крећу, али алкални метал (нпр. На+ ) и јони земноалкалних метала (као што је Ца2+) могу да се крећу када услови дозвољавају, посебно јони алкалних метала лако тече, могу се размењивати са Х+ адсорбованим на површини стакла и пренети на површину стакла да би формирали силанолне групе [3-4].Стога, концентрација Х+ Повећања може да подстакне размену јона како би се повећале силанолне групе на површини стакла.из табеле 1 показује да садржај Б, На и Ца у раствору варира од високог до ниског.су јантарна киселина, солифенацин сукцинат и солифенацин.
узорак Б (μг/Л) На(μг/Л) Ца(μг/Л) Ал(μг/Л) Си(μг/Л) Фе(μг/Л)
вода 2150 3260 20 Без детекције 1280 4520
Раствор јантарне киселине 3380 5570 400 429 1450 139720
Солифенацин Суццинате Солутион 2656 5130 380 Без детекције 2250 2010
раствор солифенацина 1834 2860 200 Без детекције 2460 Без детекције
Табела 1 Елементарне концентрације водених раствора солифенацина сукцината, солифенацина и јантарне киселине чуване у стакленим бочицама 8 дана
Поред тога, из података у табели 2 може се видети да је након складиштења у стакленим боцама током 24 х, растворени пХ течности порастао.Овај феномен је веома близак горњој теорији
Бр. бочице Стопа опоравка након складиштења у стаклу 71 х
(%) Стопа опоравка након подешавања ПХ
Бочица 1 97,07 100,35
Бочица 2 98,03 100,87
Бочица 3 87,98 101,12
Бочица 4 96,96 100,82
Бочица 5 98,86 100,57
Бочица 6 92,52 100,88
Бочица 7 96,97 100,76
Бочица 8 98,22 101,37
Бочица 9 97,78 101,31
Табела 3 Десорпциона ситуација солифенацин сукцината након додавања киселине
Пошто Си-ОХ на површини стакла може да се дисоцира у СиО-[5] између пХ 2~12, док се солифенацин јавља Н у киселој средини Протонација (измерени пХ воденог раствора солифенацин сукцината је 5,34, пХ вредност солифенацина раствор је 5,80), а разлика између две Хидрофилне интеракције довела је до адсорпције лека на површини стакла (слика 3), солифенацин се временом све више адсорбовао.
Поред тога, Бацон и Раггон [6] су такође открили да у неутралном раствору хидрокси киселине са хидроксилном групом у положају у односу на карбоксилну групу Раствори соли могу екстраховати оксидовани силицијум.У молекуларној структури солифенацин сукцината постоји хидроксилна група у односу на позицију карбоксилата, која ће напасти стакло, екстрахује се СиО2 и стакло се еродира.Стога, након формирања соли са јантарном киселином, адсорпција солифенацина у води је још очигледнија.
2.2 Методе за избегавање адсорпције
Време складиштења пХ
0х 5.50
24х 6.29
48х 6.24
Табела 2 пХ промене водених раствора солифенацин сукцината у стакленим боцама
Иако ПП бочице не адсорбују солифенацин сукцинат, али током складиштења раствора у ПП бочици, стварају се други врхови нечистоћа и Продужење времена складиштења постепено повећава површину врха нечистоће, што је изазвало сметње у детекцији главног пика .
Стога је неопходно истражити методу која може спречити адсорпцију стакла.
Узмите 1,5 мЛ воденог раствора солифенацин сукцината у стаклену бочицу.Након стављања у раствор током 71 х, све стопе опоравка су биле ниске.Додати 0,1 М хлороводоничну киселину, подесити пХ на око 2,3, из података у Табели 3. Може се видети да су се све стопе опоравка вратиле на нормалне нивое, што указује да се реакција адсорпционог складиштења може инхибирати на нижим пХ.
Други начин је смањење адсорпције додавањем органских растварача.Припремљен је 10%, 20%, 30%, 50% метанол, етанол, изопропанол, ацетонитрил у концентрацији од 0,01 мг/мЛ у течности Солифенацин сукцината.Горе наведени раствори су стављени у стаклене бочице и ПП бочице, респективно.На собној температури Проучавана је његова стабилност показује.Истраживање је показало да премало органског растварача не може спречити адсорпцију, док ће превише органског растварача довести до абнормалног облика врха главног пика због ефекта растварача.Могу се додати само умерени органски растварачи да би се ефикасно спречило адсорбовање јантарне киселине Солифенацин на стакло, додавањем 50% метанола или етанола или 30%~50% ацетонитрила може да се превазиђе слаба интеракција између лека и површине бочице.
ПП бочице Стаклене бочице Стаклене бочице Стаклене бочице Стаклене бочице
Време складиштења 0х 0х 9.5х 17х 48х
30% ацетонитрил 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% ацетонитрил 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30% изопропанол 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50% етанол 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% метанол 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Табела 4. Ефекти различитих органских растварача на адсорпцију стаклених боца
да се солифенацин сукцинат првенствено задржава у раствору.Табела 4 бројеви
Показало се да када се солифенацин сукцинат чува у стакленим бочицама, користите
Након што се раствор органског растварача из горњег примера разблажи, сукцинат у стакленим бочицама.Површина пика линацина у року од 48х је иста као површина пика ПП бочице у 0х.Између 0,98 и 1,02, подаци су стабилни.
3.0 закључак:
Различити брендови стаклених бочица за слабо базно једињење јантарну киселину Солифенацин ће произвести различите степене адсорпције, адсорпција је углавном узрокована интеракцијом протонираних аминских група са слободним силанолним групама.Стога, овај чланак подсећа компаније за тестирање лекова да током складиштења течности или анализе, обавезно обратите пажњу на губитак лека, одговарајући пХ разблаживача или одговарајући пХ разблаживача могу се истражити унапред.Пример за оганске раствараче да би се избегла интеракција између основних лекова и стакла, како би се смањила пристрасност података током анализе лека и резултујућа пристрасност у истраживању.
[1] Нема С, Лудвиг ЈД.Фармацеутски дозни облици – парентерални лекови: том 3: прописи, валидација и будућност.3рд ед.Црц Пресс;2011.
[2] хттпс://го.другбанк.цом/другс/ДБ01591
[3] Ел-Схами ТМ.Хемијска издржљивост стакла К2О-ЦаО-МгО-СиО2, Пхис Цхем Гласс 1973;14:1-5.
[4] Ел-Схами ТМ.Корак који одређује брзину у декализацији силикатног стакла.
Пхис Цхем Гласс 1973;14: 18-19.
[5] Матхес Ј, Фриесс В. Утицај пХ и јонске снаге на лекове за адсорпцију ИгГ.
Еур Ј Пхарм Биопхарм 2011, 78(2):239-
[6] Бацон ФР, Раггон ФЦ.Промоција напада на стакло и силицијум Цитратеанд
Други ањони у неутралном раствору.ЏЕМ
Слика 4. Интеракција између протониране амино групе солифенацина и дисоцираних силанолних група на стакленој површини
Време поста: 26.05.2022